Celia Chicharro Miguel. Investigadora Doctorado. Laboratorio de Biopatología. Departamento de Medicina Legal, Psiquiatría y Patología. Universidad Complutense de Madrid. Investigadora del Centro de Estudios Gregorio Marañón.

METABOLISMO DE LA CITRULINA

La citrulina se define como un aminoácido no esencial, no proteinogénico[1], que fue aislado por primera vez a partir del zumo de la sandía[2] (1–3).  Entre los procesos metabólicos en los que se encuentra implicada se cuentan los siguientes:

1. Es precursor endógeno de la arginina (ciclo arginina-citrulina), aminoácido que interviene en la síntesis del óxido nítrico (ON) (4–6). En particular, el ON se sintetiza en una reacción catalizada por la óxido nítrico sintasa (ONS) mediante la conversión de arginina en citrulina, presentando importantes funciones en la regulación de la presión arterial y en la vasodilatación. Las células endoteliales liberan el ON y este es capaz de incrementar la síntesis de monofosfato de guanosina cíclico (GMPc), lo que conlleva la activación de la proteína quinasa dependiente del GMPc en las células del músculo liso vascular. En última instancia, sucede la vasodilatación (7).

Figura 1. Síntesis endotelial de citrulina. Abreviaturas: ONS; Óxido nítrico sintasa, ON; Óxido nítrico, GMPc: Guanosin monofosfato cíclico. (Modificado a partir de Szlas y cols., 2022; Cziráki y cols., 2020 y Gough y cols., 2021).

• La hidrólisis de dimetilarginina asimétrica (ADMA)[3] (proceso catalizado por la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa, DDAH) también constituye otra vía de síntesis de citrulina (junto a la dimetilamina) (8,9).

Figura 2. Síntesis de citrulina a partir de dimetilarginina asimétrica (ADMA). Abreviaturas: PRMT-1; proteína arginina metiltransferasa tipo I, DDAH; dimetilarginina dimetilaminohidrolasa, ONS; Óxido nítrico sintasa, ON; Óxido nítrico. (Modificado a partir de San Miguel-Hernández y cols., 2008; Arlouskaya y cols., 2019; Wei-Chen Zhao y cols., 2019 y Oliva-Damaso y cols., 2019).

• Además, la citrulina desempeña un papel en la desintoxicación del amoníaco a través de su conversión en urea en el denominado ciclo de la urea (hígado y riñones) (4,5).

Figura 3. Intervención de citrulina en el ciclo de la urea.

Los órganos implicados en la síntesis, el metabolismo, reabsorción y excreción de la citrulina son los intestinos, el hígado y los riñones (1). Particularmente, la síntesis de citrulina se lleva a cabo en el intestino delgado proximal (parte media y superior de la vellosidad intestinal) (10,11)

Aunque la síntesis de citrulina intestinal presenta varios precursores (arginina, prolina y ornitina[4]) (1), la glutamina parece ser el más importante (en el intestino delgado) porque se conoce que un agotamiento dietético de glutamina conlleva una disminución en los niveles plasmáticos de citrulina (1,12). Una vez sintetizada la citrulina en el intestino delgado, se libera a la circulación portal a través de la membrana basolateral alcanzando el hígado y el riñón (aproximadamente, entre un 83-100% de la citrulina se absorbe en el riñón) (1). Seguidamente, la citrulina se convierte en arginina y se libera a la circulación sistémica para ser empleada por los tejidos periféricos. La arginina sintetizada a partir de la citrulina representa el 60% de la formación de arginina de novo en el organismo (13). Por tanto, el riñón constituye el órgano que más consume citrulina.

Figura 4. Síntesis intestinal de citrulina. Abreviaturas: OAT; ornitina aminotransferasa, OTC; ornitina transcarbamilasa, ASS; argininosuccinato sintetasa, ASL; argininosuccinato liasa. (Modificado de Maric y cols., 2021).

CITRULINA Y EJERCICIO FÍSICO

En los últimos años, el número de publicaciones en torno a la suplementación con citrulina en el ejercicio físico se ha disparado (7,12,14–18) debido a que el malato de citrulina (combinación de citrulina y malato) se ha considerado con potencial ergogénico aumentando el flujo sanguíneo. Realmente, la manera de comercializar la citrulina como suplemento nutricional, es en forma de malato de citrulina en su mayoría (11,19) aunque también está disponible como citrulina pura (14).

En cuanto a las dosis de citrulina recomendadas en humanos, parece ser que el aporte de entre 2 y 15 g (15) no presenta ningún efecto perjudicial consiguiendo aumentar las concentraciones de arginina circulantes.

Los beneficios descritos en la literatura científica acerca de la suplementación con malato de citrulina son los siguientes:

• El malato de citrulina está implicado en la síntesis de ON (11,14). La práctica del ejercicio físico conlleva un aumento del flujo sanguíneo en los músculos esqueléticos con el objetivo de satisfacer las demandas de oxígeno. Cualquier desequilibrio entre el suministro y la demanda de oxígeno conllevaría la aparición de la fatiga y, en consecuencia, un deterioro del rendimiento físico. Por ello, aportar malato de citrulina que produzca mayor ON sería clave para ayudar en la vasodilatación y regulación del flujo sanguíneo durante la práctica del ejercicio (11,20).
• Como consecuencia del ejercicio físico, aparece la fatiga muscular debido a la alta acidosis. A este respecto, el malato de citrulina desempeñaría un importante papel debido a que el malato es un compuesto intermediario del ciclo de Krebs que actúa dirigiendo el ácido láctico hacia la síntesis de piruvato con el objetivo de utilizarlo en la vía aeróbica (11,14).
• Por último, la suplementación con malato de citrulina implicaría una entrada en el organismo de un exceso de citrulina, lo que permitiría un mayor aclaramiento de amonio acelerando el proceso del ciclo de la urea. Hay que tener en cuenta que el amonio está íntimamente relacionado con la fatiga que sucede durante el ejercicio físico. Su acumulación dentro de la célula impide la utilización del piruvato (inhibición de la oxidación del piruvato a Acetil-CoA por la vía aeróbica), lo que lleva a la producción de lactato, y, en última instancia, a la fatiga (11,14,15,21).

A rasgos generales, se han observado cambios en los niveles de citrulina en deportistas tras el consumo de este suplemento (7,22). De inicio, el ejercicio conlleva un aumento en las concentraciones plasmáticas de este aminoácido. Sin embargo, la variación en los niveles depende de dos factores: el estado de hidratación de los deportistas y la intensidad del ejercicio físico. Por lo general, los niveles plasmáticos de citrulina aumentan en condiciones óptimas de hidratación, al contrario de lo que ocurre en condiciones de deshidratación (23). Además, se conoce que la ingesta de un bolo de glutamina (precursora de la citrulina) ayuda al aumento de los niveles de citrulina después del ejercicio en comparación a la suplementación de citrulina específicamente (12,24).

Por otro lado, se sabe que la citrulina presenta una mayor biodisponibilidad que la arginina en cuanto a la suplementación, además de ser mejor tolerada porque no presenta efectos secundarios (1,25). No obstante, es necesario añadir que la suplementación con arginina presenta un notable papel en el metabolismo de la glucosa y es capaz de disminuir las concentraciones de triglicéridos (3). En este sentido, se tendría que estudiar si los suplementos de citrulina presentan el mismo efecto. Aun así, en un estudio en el que comparan los beneficios de la suplementación con arginina frente a la de citrulina, parece ser que ésta última consigue mejorar los niveles plasmáticos de arginina (en comparación a la suplementación con arginina) y es más eficaz en la producción de ON (17). Esto es debido a dos aspectos que la hacen más ventajosa (21,26):

• La citrulina al no ser sustrato de las enzimas arginasas, es transportada directamente a los enterocitos.
• La citrulina obvia el paso hepático y alcanza los riñones, donde es metabolizada a arginina.

A pesar de esto, se ha valorado la posibilidad de suplementar conjuntamente la citrulina y la arginina ya que se ha relacionado con un mayor flujo sanguíneo periférico (por aumento del ON) y a una menor acumulación de amonio (15,22). Faltan más estudios que constaten este efecto.

Por último, es preciso comentar que tras la suplementación con citrulina aumenta la producción de metabolitos como los nitritos y nitratos plasmáticos. Esto es indicativo de que se ha activado la vía de la arginina y el ON. Por ello, para medir indirectamente el ON se cuantifican dichos metabolitos ya que el ON se metaboliza demasiado rápido tras su síntesis (25).

Figura 5. Suplementación con citrulina.  Abreviaturas: ASS; argininosuccinato sintetasa, ASL; argininosuccinato liasa, ONSe: óxido nítrico sintasa endotelial, ON: óxido nítrico. (Modificado de Flores-Ramírez y cols., 2021 y Maric y cols., 2021).

Con todo lo comentado anteriormente, podemos decir que la suplementación con citrulina (ya sea malato de citrulina o citrulina) representa un campo de estudio prometedor. Sin embargo, los estudios científicos señalan una serie de limitaciones que deberían ser tomadas en cuenta para investigaciones posteriores.

• Hoy en día, no existe un consenso que dictamine la dosis requerida de la citrulina o malato de citrulina que es necesario consumir para obtener beneficios, aunque parece ser que la administración debe ser por vía oral.
• Este suplemento únicamente presenta evidencia en individuos bien entrenados, pero, para personas que practican deporte de manera recreativa no parece ser efectivo en la mejora del rendimiento.
• Existen dificultades para analizar el rendimiento de un deportista.
• Faltan estudios que evalúen los beneficios o perjuicios de la administración de suplemento en otro tipo de disciplinas físicas, como el ejercicio de fuerza.

CONCLUSIÓN

En definitiva, la suplementación con citrulina en deportistas se ha relacionado con el aumento del suministro de oxígeno que incrementa la biodisponibilidad del ON en los músculos esqueléticos (vasodilatación). A su vez, estos aspectos se asocian con beneficios a nivel del rendimiento. Aún así, es necesario realizar más estudios de intervención ya que la eficacia de la suplementación con citrulina en la mejora del rendimiento en el ejercicio físico sigue siendo confusa.

BIBLIOGRAFÍA

1.           Maric S, Restin T, Muff JL, Camargo SM, Guglielmetti LC, Holland-cunz SG, et al. Evidence for Clinical Use. Nutrients. 2021;13(8):2794.

2.           Fragkos KC, Forbes A. Citrulline as a marker of intestinal function and absorption in clinical settings: A systematic review and meta-analysis. United European Gastroenterol J. 2018;6(2):181–91.

3.           Smeets ETHC, Mensink RP, Joris PJ. Effects of L-citrulline supplementation and watermelon consumption on longer-term and postprandial vascular function and cardiometabolic risk markers: A meta-analysis of randomized controlled trials in adults. British Journal of Nutrition. 2021;(17).

4.           Shin S, Jeong HM, Chung SE, Kim TH, Thapa SK, Lee DY, et al. Simultaneous analysis of acetylcarnitine, proline, hydroxyproline, citrulline, and arginine as potential plasma biomarkers to evaluate NSAIDs-induced gastric injury by liquid chromatography–tandem mass spectrometry. J Pharm Biomed Anal [Internet]. 2019;165:101–11. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jpba.2018.11.051

5.           Bongiovanni T, Genovesi F, Nemmer M, Carling C, Alberti G, Howatson G. Nutritional interventions for reducing the signs and symptoms of exercise-induced muscle damage and accelerate recovery in athletes: current knowledge, practical application and future perspectives [Internet]. Vol. 120, European Journal of Applied Physiology. Springer Berlin Heidelberg; 2020. 1965–1996 p. Available from: https://doi.org/10.1007/s00421-020-04432-3

6.           Yzydorczyk C, Armengaud JB, Peyter AC, Chehade H, Cachat F, Juvet C, et al. Endothelial dysfunction in individuals born after fetal growth restriction: Cardiovascular and renal consequences and preventive approaches. J Dev Orig Health Dis. 2017;8(4):448–64.

7.           Grandolfi K, Cavalari JV, Góes RC, Polito MD, Casonatto J. Acute citrulline oral supplementation induces greater post-exercise hypotension response in hypertensive than normotensive individuals. Revista de Nutricao. 2018;31(6):509–21.

8.           Wiśniewski J, Fleszar MG, Piechowicz J, Krzystek-Korpacka M, Chachaj A, Szuba A, et al. A novel mass spectrometry-based method for simultaneous determination of asymmetric and symmetric dimethylarginine, l-arginine and l-citrulline optimized for LC-MS-TOF and LC-MS/MS. Biomedical Chromatography. 2017;31(11):1–11.

9.           Cziráki A, Lenkey Z, Sulyok E, Szokodi I, Koller A. L-Arginine-Nitric Oxide-Asymmetric Dimethylarginine Pathway and the Coronary Circulation: Translation of Basic Science Results to Clinical Practice. Front Pharmacol. 2020;11(September):1–20.

10.        Lomash A, Prasad A, Singh R, Kumar S, Gupta R, Dholakia D, et al. Evaluation of the Utility of Amino Acid Citrulline as a Surrogate Metabolomic Biomarker for the Diagnosis of Celiac Disease. Nutr Metab Insights. 2021;14:117863882110606.

11.        Fernández-Hernández A, Casals-Vázquez C. L-citrulline and its effect in endurance sports, a sistematic review. Journal of Sport and Health Research. 2019;11(3):227–40.

12.        Kartaram S, Mensink M, Teunis M, Schoen E, Witte G, Janssen Duijghuijsen L, et al. Plasma citrulline concentration, a marker for intestinal functionality, reflects exercise intensity in healthy young men. Clinical Nutrition [Internet]. 2019;38(5):2251–8. Available from: https://doi.org/10.1016/j.clnu.2018.09.029

13.        Poole A, Deane A, Summers M, Fletcher J, Chapman M. The relationship between fasting plasma citrulline concentration and small intestinal function in the critically ill. Crit Care. 2015;19(1).

14.        Rhim HC, Kim SJ, Park J, Jang KM. Effect of citrulline on post-exercise rating of perceived exertion, muscle soreness, and blood lactate levels: A systematic review and meta-analysis. J Sport Health Sci [Internet]. 2020;9(6):553–61. Available from: https://doi.org/10.1016/j.jshs.2020.02.003

15.        Figueroa A, Jaime SJ, Morita M, Gonzales JU, Moinard C. L-Citrulline supports vascular and muscular benefits of exercise training in older adults. Exerc Sport Sci Rev. 2020;48(3):133–9.

16.        Bailey SJ, Blackwell JR, Lord T, Vanhatalo A, Winyard PG, Jones AM. L-Citrulline supplementation improves O2 uptake kinetics and high-intensity exercise performance in humans. J Appl Physiol. 2015;119(4):385–95.

17.        Villareal MO, Matsukawa T, Isoda H. l-Citrulline Supplementation-Increased Skeletal Muscle PGC-1α Expression Is Associated with Exercise Performance and Increased Skeletal Muscle Weight. Mol Nutr Food Res. 2018;62(14):1–8.

18.        Gough LA, Sparks SA, McNaughton LR, Higgins MF, Newbury JW, Trexler E, et al. A critical review of citrulline malate supplementation and exercise performance. Eur J Appl Physiol [Internet]. 2021;121(12):3283–95. Available from: https://doi.org/10.1007/s00421-021-04774-6

19.        Goron A, Moinard C. Amino acids and sport: a true love story? Amino Acids [Internet]. 2018;50(8):969–80. Available from: https://doi.org/10.1007/s00726-018-2591-x

20.        Anastasios A. Theodorou 1,*, Panagiotis T. Zinelis 2, Vassiliki J. Malliou 2 PNC 3, Nikos V. Margaritelis 3, 4 , Dimitris Mandalidis 2 NDG 2 and VP 2. Acute L-Citrulline Supplementation Increases Nitric Oxide Respiratory Performance. 2021;

21.        Trexler ET, Persky AM, Ryan ED, Schwartz TA, Stoner L, Smith-Ryan AE. Acute Effects of Citrulline Supplementation on High-Intensity Strength and Power Performance: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sports Medicine [Internet]. 2019;(0123456789). Available from: https://doi.org/10.1007/s40279-019-01091-z

22.        Suzuki T, Morita M, Kobayashi Y, Kamimura A. Oral L-citrulline supplementation enhances cycling time trial performance in healthy trained men: Double-blind randomized placebo-controlled 2-way crossover study. J Int Soc Sports Nutr [Internet]. 2016;13(1). Available from: http://dx.doi.org/10.1186/s12970-016-0117-z

23.        Blaser AR, Padar M, Tang J, Dutton J, Forbes A. Citrulline and intestinal fatty acid-binding protein as biomarkers for gastrointestinal dysfunction in the critically ill. Anaesthesiol Intensive Ther. 2019;51(3):230–9.

24.        Jirka A, Layec S, Picot D, Bernon-Ferreira S, Grasset N, Flet L, et al. Effect of oral citrulline supplementation on whole body protein metabolism in adult patients with short bowel syndrome: A pilot, randomized, double-blind, cross-over study. Clinical Nutrition. 2019;38(6):2599–606.

25.        Flores-Ramírez AG, Tovar-Villegas VI, Maharaj A, Garay-Sevilla ME, Figueroa A. Effects of l-citrulline supplementation and aerobic training on vascular function in individuals with obesity across the lifespan. Nutrients. 2021;13(9).

26.        Humber D, Jahansouz F. Clinical pharmacology review. Trauma: Critical Care. 2007;2(3):59–76.

 

---

[1] Aminoácido no proteico (o proteinogénico) es aquel que no forma parte de las proteínas, sino que, mediante una modificación postraduccional, los seres humanos lo incorporan a las proteínas (Vyver et al., 2018).

[2] En cantidades de 7-14 mg de citrulina por g de peso seco de sandía y 1,9 mg por g de peso fresco.

[3] La síntesis de ADMA se desarrolla por dos vías en las que la arginina actúa como sustrato de las enzimas ONS y proteína arginina metiltransferasa tipo I (PRMT-1). Las proteínas implicadas en el procesamiento y transcripción del ARN se metilan por la acción de PRMT y se hidrolizan. De estos procesos surgen las proteínas que contienen los restos de ADMA. Por tanto, el ADMA es el resultado de la metilación de residuos de arginina que se liberan después de la hidrólisis de las proteínas. Una vez sintetizada la ADMA, puede seguir distintas rutas, pero en la figura 2 se describe la formación de citrulina y dimetilaminas por la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH).

[4] La ornitina es un aminoácido que interviene en el ciclo de la urea.